La prévalence du Diabète de Type 2 (DT2) s'est accrue ces dernières décennies faisant de cette pathologie une épidémie mondiale. De nombreuses recherches ont été de menées afin de mieux comprendre cette pathologie et de trouver des traitements. Parmi elles, l'étude du microbiote intestinal, à l’interface entre l’alimentation et son hôte, démontre un potentiel important. L’étude d’un lipopolysaccharide bactérien, le LPS, a mis en avant l’implication du microbiote dans le métabolisme de l’hôte. La composition et l’activité du microbiote sont notamment impliqués dans la mise en place et l’entretient de la résistance à l’insuline. Chez le patient souffrant de DT2 il existe une dysbiose caractéristique et prédictive de la pathologie. Cette dysbiose entraine une altération de certaines fonctions liées au métabolisme de l’hôte comme l’extraction d’énergie provenant de l’alimentation, un changement de ratio des acides gras à chaîne courte, une altération de la perméabilité intestinale et de l'immunité. Face à son implication large dans le DT2, une stratégie de traitement possible consiste donc à rétablir l’équilibre du microbiote intestinal. Les traitements antidiabétiques actuels comme la Metformine démontrent déjà des effets bénéfiques sur la dysbiose du microbiote intestinal. Cependant, ils ne sont pas toujours tolérés par les patients, leurs effets sur le microbiote restent marginaux. C’est pourquoi, le ciblage direct du microbiote apparait comme une thérapie prometteuse et mieux tolérée. Pour cela, il est possible de promouvoir le développement de certaines bactéries bénéfiques pour l’organisme et ainsi rééquilibrer la balance microbienne, en utilisant des prébiotiques, des probiotiques, en adaptant le régime alimentaire ou par transplantation fécale. Lire la suite

L’insuffisance cardiaque est un syndrome chronique irréversible qui implique l’incapacité de la pompe cardiaque à assurer un débit sanguin suffisant. Les traitements actuels ne permettent pas de restaurer la fonction contractile et, en cas de déficience grave, la meilleure stratégie reste la transplantation cardiaque. Or avec la croissance et le vieillissement de la population, le nombre de patients ayant besoin d’une transplantation augmente et la disponibilité des greffons est limitée. Il est donc urgent de développer de nouvelles stratégies pour répondre à ce problème de santé majeur. Nous discuterons ici des différentes solutions que pourraient apporter l’ingénierie tissulaire afin de soutenir et de réparer le tissu lésé ainsi que la greffe de coeurs artificiels ou issus d’animaux pour suppléer l’allogreffe. L’utilisation de thérapies cellulaires conjointement à l’implantation de biomatériaux est prometteuse. Cette technique pourrait permettre de maintenir les cellules sur le lieu d’implantation et ainsi favoriser la colonisation de la région fibrotique pour restaurer la fonction contractile. Ces biomatériaux hybrides seraient aussi capables de maintenir la paroi du myocarde qui se dilate lors de l'insuffisance cardiaque. Optimiser la composition des polymères utilisés, la provenance des cellules ainsi que la procédure d’implantation sont déterminant pour que cette stratégie puisse être efficace. La raréfaction de cœurs transplantables a aussi mené au développement de cœurs artificiels autonomes. Déjà implantés chez des patients sans autre recours, ils ont démontré leur potentiel et leur intérêt. Enfin les nouvelles techniques d’édition du génome permettent aujourd’hui d’envisager la xénotransplantation de cœurs issus de porc chez l’Homme. Lire la suite

Le cancer du pancréas, présenté comme la troisième cause de décès par cancer dans le monde, doit son agressivité à un diagnostic difficile et à un microenvironnement hostile. L’hétérogénéité tumorale, comprenant les cellules cancéreuses et immunes alliée à une vascularisation exacerbée par des facteurs angiogéniques clés, rend la tumeur difficilement attaquable par les mécanismes de défenses de l’hôte et par les molécules pharmacologiques. Plusieurs facteurs de risque tels que des anomalies pancréatiques pré-existantes favorisent la pathogenèse et divers types de lésions peuvent être à l’origine du développement d’un adénocarcinome pancréatique (PDAC). De plus, certaines mutations spécifiques de sous-groupes de patients complexifient le diagnostic et les possibilités de traitements associées. Lorsque la pathologie est détectée, le stade tumoral est généralement avancé et le processus métastatique établi. Ainsi, tentant de répondre au mieux aux besoins des patients, divers traitements ont été mis en place. La chirurgie se positionne comme le seul traitement curatif présentant la plus grande efficacité, mais n’est envisageable que dans peu de cas. La chimiothérapie, traitement pharmacologique de référence, est administrée chez la plupart des patients atteints de cancer pancréatique de stade avancé ou métastatique. Malgré l’efficacité de la Gemcitabine et du protocole FOLFIRINOX, la présence d’effets indésirables inhérente à toute chimiothérapie a conduit au développement de nouvelles approches pharmacologiques. Pour l’heure, l’utilisation de Cyl02 représente une approche originale utile en essai clinique de phase I (Thergap1). De la thérapie ciblée à la thérapie génique, en passant par l’immunothérapie, le cancer du pancréas suscite un intérêt thérapeutique croissant. Lire la suite

La sénescence cellulaire est un phénomène biologique apparaissant tout au long de la vie de l’individu. Son activation temporaire au cours du développement embryonnaire ou de la vie adulte a des propriétés bénéfiques. En revanche, la sénescence persistante (chronique) est associée à des effets néfastes, favorisant le vieillissement et les troubles liés au vieillissement, tels que le cancer. Son impact précis sur les maladies liées à l'âge est encore peu élucidé. Le vieillissement cellulaire peut aussi être caractérisé par la sénescence réplicative impliquant le raccourcissement des télomères et donc le complexe Shelterin. Depuis une vingtaine d’années, de plus en plus d’études montrent le lien entre le complexe Shelterin et les processus tumoraux au cours du vieillissement. Différentes approches thérapeutiques ciblant les cellules sénescentes sont actuellement en phase clinique et préclinique ayant pour objectif d’éliminer les cellules sénescentes dans les tissus ou limiter l’apparition d’une sénescence réplicative. Lire la suite

Depression is one of the most widespread psychiatric diseases. Even though there are effective treatments, more than 30% of treated patients do not respond well. Therefore, it is important to find predictive cues that could help the diagnosis and individualization of drug prescription. Pharmacogenetics is the field that studies the effect of genetic alterations on treatment response and could help attain that goal. We found many studies treating different genes that affect antidepressant treatment results. First, some studies showed that two isoforms of CYP450 are important in SSRI metabolism, CYP2D6 CYP2C19. Scientific evidences suggest the importance of adjusting treatment posology accordingly. As for ABCB1, its polymorphism affects drug penetration of the BBB. Still the contradictory results did not allow us to conclude on its importance. Secondly, we focused on the serotonin pathway. We reviewed polymorphisms affecting the serotonin transporter being the direct target of the first class of antidepressants SSRIs. Furthermore, we looked at the most important polymorphisms concerning serotonin receptors for their implication in the pathogenesis and treatment pathways. Moreover, we were interested in MAOA for its role in terminating monoamine signaling. Two important polymorphisms were found, rs6323 and a VNTR affecting receptor modulators and SSRI responses, respectively. Finally, we reviewed BDNF as a neurotrophic factor affecting the pathology. We found that its polymorphisms influence the treatment response of SSRIs, especially in Asian patients. Therefore, we believe that this field is still at its beginning, more data is needed before it could be considered as a robust predictor. Lire la suite

Le diabète sucré se définit par une hyperglycémie chronique. Il existe deux formes : le diabète de type 1 et le diabète de type 2. Le premier se caractérise par une insulinopénie et le second par une insulinorésistance. Le diabète de type 2 touche plus de 90% de la population diabétique. Cette maladie métabolique est aujourd'hui bien traitée par divers niveaux d'intentions thérapeutiques, allant de la simple recommandation hygiéno-diététique aux recours médicamenteux ou chirurgicaux. Les traitements médicamenteux sont multiples : incrétines, inhibiteurs des αglucosidases, inhibiteurs du SGLTZ, insuline, ou encore les biguanides. Cependant, les réponses aux traitements sont variables d’un individu à l’autre et peuvent même conduire à un échec thérapeutique. Ceci peut s’expliquer par de nombreux polymorphismes observés aux niveaux de transporteurs essentiels pour la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du médicament. Dans cette revue, nous prenons l’exemple de la pharmacogénétique de la metformine, biguanide le plus utilisé, qui peut être liée à de nombreux polymorphismes au niveau de plusieurs types de transporteurs tels que, les OCTs, les PMATs ou encore les MATEs. Une des applications de la pharmacogénétique vise à optimiser les traitements, notamment en classifiant les patients selon leurs polymorphismes génétiques. Cette classification en amont, permettrait de prescrire le traitement le plus adapté, s'inscrivant ainsi parfaitement dans une démarche de médecine personnalisée. Néanmoins, tout ne semble pas si évident car dans la littérature, de nombreuses controverses sont observées, notamment au niveau des OCTs, sujet discuté dans cette revue. Lire la suite

Les antalgiques opioïdes sont utilisés pour le traitement de la douleur modérée à sévère, en particulier dans le contexte de la chirurgie et du cancer. Le métabolisme hépatique représente la principale voie de métabolisation qui, pour certains opioïdes, à savoir la codéine et le tramadol, est nécessaire à leur bioactivation en antalgiques plus puissants. La nature hautement polymorphique des gènes codant pour les enzymes de phase I et de phase II impliqués dans le métabolisme et la bioactivation des opioïdes ainsi que des gènes affectant la pharmacodynamie de ces substances (OPRM1) ou encore leur transport (OCT1 : transporteur de cations organiques 1) suggère une variation inter-individuelle dans les effets des différents opioïdes tels que la codéine, la morphine ou le tramadol. Il existe différentes cibles des opioïdes soumises à un polymorphisme génétique, comme le récepteur μ (gène OPRM1). La réponse aux opioïdes a fait l'objet de nombreuses recherches et comme nous le décrivons dans cette revue, la présence de ces polymorphismes génétiques a des conséquences tant au niveau de l’efficacité des médicaments que de leurs effets indésirables. Toutefois, les résultats sont quelques peu contradictoires. Il est donc important de déterminer le rôle des marqueurs pharmacogénétiques en tant que prédicteurs de la réponse aux analgésiques opioïdes et ainsi pouvoir adapter le traitement en fonction des différents polymorphismes pour envisager une médecine personnalisée. Lire la suite

La pharmacogénétique étudie les variations génétiques (ou polymorphismes) afin d’identifier des sous-groupes de patients pouvant répondre différemment à un médicament donné. La réponse pharmacologique à un médicament se décline en 5 termes pharmacodynamique et pharmacocinétique. Elle dépend des caractéristiques intrinsèques au patient, dont son profil génétique, mais aussi extrinsèques, environnementales. La pharmacogénétique devient aujourd’hui un outil important en termes d’évaluation de l’efficacité et de la sécurité d’utilisation des médicaments. Son usage dans le domaine des maladies cardiovasculaires a permis d’identifier des marqueurs génétiques dans plusieurs classes thérapeutiques, signant la variabilité de réponse individuelle aux traitements. Aujourd’hui, l’apport de la génétique dans la prescription de médicaments cardiovasculaires n’est pas systématique. Les essais cliniques en cours pourront, à leur terme, déterminer si l’usage de tests pharmacogénétiques apportera une aide majeure pour les praticiens et un bénéfice clinique aux patients concernés. En 15 attendant une preuve de concept, les cliniciens peuvent choisir de faire les tests sur des patients à titre individuel, notamment selon leurs antécédents génétiques, leur profil génétique familial et les réponses antérieures aux traitements. Dans cette revue, nous examinons les principaux variants pharmacogénétiques associés aux médicaments cardiovasculaires les plus couramment utilisés : les statines, un antiagrégant plaquettaire, le Clopidogrel et un 20 anticoagulant oral, la Warfarine. De plus, nous présentons les contextes et les types de tests pharmacogénétiques pouvant être mis en oeuvre par les praticiens, tout en exposant les limites et les difficultés que peut poser leur utilisation en routine. Lire la suite

Les anticorps monoclonaux (AcM) occupent une place importante dans l’arsenal thérapeutique en cancérologie, notamment dans le traitement des cancers mammaires, ovariens et les hémopathies lymphocytaires. Plus récemment, dans les traitements d’immunothérapies, ces anticorps prouvent leur efficacité dans des situations où beaucoup d’autres approches ont échoué : par exemple le mélanome métastatique ou certains cancers pulmonaires, du rein ou de la vessie. Si leur structure moléculaire est à l’origine de leur action pharmacodynamique, elle confère aussi des propriétés pharmacocinétiques (PK) particulières et difficiles à appréhender. En effet, l’élimination des AcM ne passe pas par les voies classiques (excrétion rénale et/ou métabolisme hépatique), mais par un catabolisme protéolytique non-spécifique et une élimination dépendante de la fixation à l’antigène-cible. Des facteurs de variabilité interindividuelle sont aussi mis-en-jeu, comme la corpulence, la masse tumorale antigénique, ou le polymorphisme de gènes codant pour des récepteurs ayant une forte affinité pour les immunoglobulines. L'objectif de cette revue est de décrire les différentes étapes de la PK des AcM, ainsi que les éléments susceptibles de l’influencer pour permettre de mieux comprendre ce qui fait l’originalité de cette classe médicamenteuse et l’intérêt grandissant de la communauté médicale pour l’individualisation de posologie et le suivi thérapeutique pharmacologique. Lire la suite

Depuis ces vingt dernières années, l’immunothérapie représente une nouvelle classe de médicaments anticancéreux prometteurs. Ceux-ci ne ciblent pas directement les cellules cancéreuses mais les cellules du système immunitaire, afin que ce dernier reconnaisse les cellules cancéreuses comme des cellules étrangères et les détruise. Cependant, malgré la relevance clinique de cette thérapie, seule une minorité de patients répond à ces traitements et des effets indésirables graves peuvent survenir. Le défi des années à venir est d’identifier des biomarqueurs permettant de définir de façon plus précise les patients susceptibles de répondre à ce type de traitements et à trouver le traitement le plus approprié à chaque patient. Dans cette revue, nous présentons les principaux facteurs modulant la réponse à l'immunothérapie et discutons de leur rôle possible comme biomarqueurs permettant la sélection de patients. Lire la suite

Depuis quelques années l’étude des cellules tumorales circulantes (CTCs), de l’ADN tumoral circulant (ADNct) et des micro-ARN (miARN), connue sous le nom de biopsie liquide, présente un intérêt croissant. Le développement des thérapies ciblées dans le traitement du cancer appelle à la découverte de biomarqueurs spécifiques pour guider le choix de la thérapie. L’utilisation non invasive des CTCs, de l’ADNct et des miARN pourrait représenter une petite révolution permettant de tendre vers une médecine plus personnalisée. Cette revue résume les techniques d'isolation et d'analyse des CTCs, de l’ADNct, des miARN et discute les perspectives apportées par les biopsies liquides dans le diagnostic et suivi en temps réel de la maladie, dans la recherche marqueurs pronostiques et de marqueurs prédictifs de réponses aux thérapies ciblées. Lire la suite

Les thérapies dites ciblées ont fait leur apparition au cours des dernières décennies avec le développement de nouveaux médicaments tels que les inhibiteurs de protéine kinase (IPKs) qui ont une plus grande spécificité que la chimiothérapie. Les protéines kinases (PK) jouent un rôle prédominant dans de nombreuses voies de signalisation ce qui en fait un outil avec de larges possibilités d’indications. Les IPKs peuvent être prescrits dans le cadre de la Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) et la Leucémie Aiguë Lymphoblastique (LAL), avec en première ligne de traitement, l’Imatinib puis les IPKs de seconde génération tels que le Nilotinib et le Dasatinib. Malgré un profil d’affinité permettant une inhibition efficace des PKs ciblées, aux posologies utilisées, on observe une importante variabilité interindividuelle concernant l’efficacité et l’apparition d’effets indésirables liés à leur utilisation. Par exemple, pour le Dasatinib, cette variabilité semble directement reliée aux concentrations plasmatiques des patients, elles-mêmes dépendantes de leur âge. Il serait donc pertinent d’établir un suivi thérapeutique pharmacologique (STP) afin de modifier les doses des médicaments chez les patients dont la dose recommandée de 100mg/j ne permet pas de se situer dans la fenêtre thérapeutique du Dasatinib. De très encourageants résultats ont montré une diminution des effets indésirables grâce à une adaptation des doses tout en conservant une importante réponse moléculaire permettant donc d’envisager la mise en place d’un STP en routine pour le Dasatinib. Lire la suite